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前言
探究不明原因的APTT延長,狼瘡抗凝物檢測的開展,可以說是立了汗馬功勞。但如果項目不完善,例如狼瘡抗凝物只開展稀釋的蝰蛇毒試驗(DRVVT),可能會漏診一部分硅化凝血時間試驗(SCT)陽性的患者。
案例經過
然而,更為極端的情況是,狼瘡抗凝物陽性,同時合并內源性凝血因子缺乏,倘若漏了排查凝血因子是否有問題,如果需要接受有創治療,風險還是挺大。尤其當缺乏的是凝血因子Ⅺ這個“陰晴不定的家伙”的時候。
1.現病史:女性,6歲,20余天前出現雙側大腿內側疼痛,晨起時明顯,活動后緩解,偶有臍周痛,無活動受限,無發熱、皮疹,無咳嗽、咳痰,無口腔潰瘍,無脫發,無嘔吐腹瀉,未處理。10天前出現雙膝關節旁內側,雙側內踝關節旁疼痛,伴紅色皮疹,最初出現在雙小腿前內側,逐漸波及雙大腿前內側,伴癢感,無膿點,未重視。5天前反復發熱,最高39℃,外院予以抗炎解熱治療好轉,但仍反復發熱。為進一步治療,到我院就診,門診擬“關節炎”收入院。
2.輔助檢查:腹部B超:腸系膜區多發低回聲結節(腫大淋巴結,性質待定);肝膽胰脾未見異常;心臟B超未見異常。
3.實驗室檢查:血常規WBC 17.06×109/L,RBC 5.04×1012/L,HGB 122.00g/L,PLT 441.00×109/L,中性粒細胞百分比0.769,超敏C反應蛋白>10.00mg/L,C反應蛋白92.16mg/L,血沉44mm。抗核抗體弱陽性,抗雙鏈DNA抗體1.04IU/L。肝腎功、心肌酶、電解質、免疫球蛋白、抗鏈球菌溶血素、類風濕因子未見明顯異常。凝血功能檢查發現APTT延長,具體如表1所示。
表1:患者凝血四項結果
項目 |
結果 |
單位 |
參考區間 |
PT |
12.1 |
s |
9-15 |
Fg |
4.39 |
g/L |
2-4 |
APTT |
100.2 |
s |
23-40 |
TT |
12.2 |
s |
9-15 |
4.處理經過:
患者多次檢查凝血功能均發現APTT明顯延長,這給后續的診療,尤其是一些有創操作帶來較大困擾,為進一步明確凝血功能異常原因:
①APTT糾正試驗。發現即刻試驗與2小時孵育試驗均可糾正,結果見表2,這有點意外!因為根據病史和初步的自身免疫系統檢查,心里還是優先考慮狼瘡抗凝物的。難道是因子缺乏?看來還是要進行特異性更高的狼瘡抗凝物和凝血因子檢查。
表2:患者APTT糾正試驗結果
項目 |
結果 |
單位 |
參考區間 |
APTT(正常血漿) |
33.1 |
s |
23-40 |
APTT(正常血漿-2h) |
38.2 |
S |
|
APTT(患者血漿) |
100.2 |
S |
23-40 |
APTT(患者血漿-2h) |
112.3 |
S |
|
APTT 1:1糾正(即刻) |
35.9 |
S |
|
APTT 1:1糾正(2h) |
38.8 |
S |
|
②狼瘡抗凝物(LA)檢查。患者有自身免疫性疾病可能,體格檢查未見出血傾向,且抽血也未發現止血不良,原以為LA強陽性,結果竟然提示弱陽性,如表2所示。吃驚的同時,又表示可以理解,因為與糾正試驗結果基本相符。
表3:患者狼瘡抗凝物質檢查結果
項目 |
結果 |
參考區間 |
DRVVT-S(篩選) |
1.67 |
- |
DRVVT-C(確認) |
1.24 |
- |
NLR(標準化比值) |
1.35 |
<1.2 |
NLR的臨床意義 |
1.2-1.5弱陽性,1.5-2.0中度陽性,>2.0強陽性 |
注:DRVVT-S稀釋的蝰蛇毒試驗的篩選試驗,DRVVT-C稀釋的蝰蛇毒試驗的確認試驗,NLR=DRVVT-S/DRVVT-C。
思考:弱陽性的LA,能解釋APTT糾正試驗,但似乎不能完全解釋延長如此明顯的APTT。難道是方法學的原因,可能基于硅土的試驗(SCT)的LA會更高?從這個角度來看,完善相關檢查(DRVVT+SCT),有利于提高LA的檢出率。這一點十分重要!
③內源性凝血因子。大吃一驚!竟然是因子Ⅺ缺乏,隔日復查,結果一致(1.7%和1.4%)。因此,如果沒有完善相關檢查,這個隱患還真不小。
表4:患者凝血因子全套結果
項目 |
結果 |
單位 |
參考區間 |
Ⅷ因子活性 |
98.5 |
% |
78-128 |
Ⅸ因子活性 |
87.8 |
% |
68-128 |
Ⅺ因子活性 |
1.7 |
% |
82-118 |
Ⅻ因子活性 |
67.6 |
% |
78-112 |
④家系調查。患者父母均表現為因子Ⅺ缺乏,妹妹的因子Ⅺ缺乏更甚于患者,見表5所示。
表5:患者家系調查初步結果
項目 |
APTTs |
Ⅺ因子活性% |
基因測序 |
先證者(姐姐) |
100.2 |
1.7 |
雙重雜合 |
父親 |
39.8 |
60.8 |
雜合子 |
母親 |
39.9 |
37.5 |
雜合子 |
妹妹 |
128.1 |
0.2 |
雙重雜合 |
參考范圍 |
23-40 |
68.0-128.0 |
- |
⑤臨床診療。胃鏡提示慢性非萎縮性胃炎伴糜爛,十二指腸球部潰瘍,病理提示良性病變;電子腸鏡提示全大腸糜爛潰瘍,克羅恩病?病理提示良性病變。予以抗炎及免疫抑制,抑制腸壁炎癥,護胃補鈣等治療好轉。
案例分析
1.該案例,針對“完善相關檢查”這句話的重要性,做了一個很好的說明,如何評價APTT糾正試驗、狼瘡抗凝物和因子Ⅷ抑制物的臨床應用?
APTT糾正試驗可用于不明原因APTT延長的初篩。一般來說,即刻試驗和孵育試驗均可糾正,提示因子缺乏;即刻試驗不可糾正,或部分糾正(見于滴度較低的抑制因素),提示存在抑制物,此時應根據2小時孵育結果進一步判斷,是狼瘡抗凝物,還是因子Ⅷ抑制物。從這點來說,不如直接檢查特異性更好的狼瘡抗凝物和因子Ⅷ抑制物,如果條件和經濟允許的話。
APTT糾正試驗在一些罕見情況或許能建立奇功。例如,共同途徑的因子抑制物(因子Ⅹ、Ⅴ等),當APTT延長,而內源性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ又正常時,那么有沒有可能是PK或HMWK的缺乏,而后兩者又及難以檢測,此時若有APTT糾正試驗,可以提供進一步檢查的思路。若能糾正,或許是PK或HMWK缺乏;若不能糾正,或許是共同途徑因子抑制物。
當然,實驗前的影響因素不在考慮范圍內。因此,完善的實驗室檢查,才能發散思維,綜合判斷,鎖定方向,明確病因。
2.凝血因子Ⅺ缺乏,具有什么臨床特點?
傳統凝血瀑布學說,內源性凝血途徑是從因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ依次激活,但隨著研究的不斷深入,證實當因子Ⅹ活化后,少量的凝血酶原變為凝血酶,后者可反饋激活因子Ⅺ、Ⅴ、Ⅷ,從而激活內源性凝血途徑,產生大量凝血酶,因此因子Ⅻ在體內凝血并不需要,這點與相應患者的臨床上無出血傾向的表現一致。從這一點來看,因子Ⅺ在體內止血中仍肩負一定作用。然而,近年來,人們證實,因子Ⅶ-組織因子復合物還可激活因子Ⅸ,表明內源凝血和外源凝血途徑可以相互轉化,從這一點來說,因子Ⅻ、Ⅺ均可忽略。
因此,因子Ⅺ缺乏可有輕度至中度的出血傾向。純合子和復合雜合子的出血表現,大多與創傷有關,如在受傷時,或傷后的幾小時至幾天發生。一些出血嚴重的患者與創傷部位有關,例如纖溶活性較高的部位(尿道、扁桃體、鼻、牙槽)等,此類出血情況可能與基因型無關。纖溶活性較低的部位(闌尾切除術、膽囊切除術、包皮環切術、整形手術等),出血發生率大大減低。雜合子出血情況,仍存在爭議,一般出血傾向均較低,除外合并其它止凝血缺陷疾病時。纖溶亢進情況,因子Ⅺ可幫助凝血酶激活羧肽酶原B,后者可阻止纖溶酶原與纖維蛋白的結合,促使纖溶減低,因此因子Ⅺ缺乏者,可有局部纖溶活性增高而受傷后容易出血,可通過使用抗纖溶制劑進行有效預防。
該案例患者多部位潰瘍形成的原因,是否與因子Ⅺ缺乏導致的纖溶活性增高有關,這是一個值得探討的課題!
總結
完善實驗室檢查,依賴于:①實驗室能不斷提供更為全面而高質量的實驗項目;②臨床大夫能更加深刻理解實驗室結果項目內涵,并有效地加以分析、選擇、判斷。
要做好這一點,總得來說,需要加強檢驗醫師與臨床大夫的溝通協作,而且往往應該是檢驗醫師更加主動走出實驗室,因為臨床大夫要管理的病人和面對的數據、信息實在太多了!