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前言

探究不明原因的APTT延長，狼瘡抗凝物檢測的開展，可以說是立了汗馬功勞。但如果項目不完善，例如狼瘡抗凝物只開展稀釋的蝰蛇毒試驗（DRVVT），可能會漏診一部分硅化凝血時間試驗（SCT）陽性的患者。

案例經過

 

然而，更為極端的情況是，狼瘡抗凝物陽性，同時合并內源性凝血因子缺乏，倘若漏了排查凝血因子是否有問題，如果需要接受有創治療，風險還是挺大。尤其當缺乏的是凝血因子Ⅺ這個“陰晴不定的家伙”的時候。

1.現病史：女性，6歲，20余天前出現雙側大腿內側疼痛，晨起時明顯，活動后緩解，偶有臍周痛，無活動受限，無發熱、皮疹，無咳嗽、咳痰，無口腔潰瘍，無脫發，無嘔吐腹瀉，未處理。10天前出現雙膝關節旁內側，雙側內踝關節旁疼痛，伴紅色皮疹，最初出現在雙小腿前內側，逐漸波及雙大腿前內側，伴癢感，無膿點，未重視。5天前反復發熱，最高39℃，外院予以抗炎解熱治療好轉，但仍反復發熱。為進一步治療，到我院就診，門診擬“關節炎”收入院。

 

2.輔助檢查：腹部B超：腸系膜區多發低回聲結節（腫大淋巴結，性質待定）；肝膽胰脾未見異常；心臟B超未見異常。

 

3.實驗室檢查：血常規WBC 17.06×10⁹/L，RBC 5.04×10¹²/L，HGB 122.00g/L，PLT 441.00×10⁹/L，中性粒細胞百分比0.769，超敏C反應蛋白＞10.00mg/L，C反應蛋白92.16mg/L，血沉44mm。抗核抗體弱陽性，抗雙鏈DNA抗體1.04IU/L。肝腎功、心肌酶、電解質、免疫球蛋白、抗鏈球菌溶血素、類風濕因子未見明顯異常。凝血功能檢查發現APTT延長，具體如表1所示。

 

表1：患者凝血四項結果

項目	結果	單位	參考區間
PT	12.1	s	9-15
Fg	4.39	g/L	2-4
APTT	100.2	s	23-40
TT	12.2	s	9-15

 

4.處理經過：

 

患者多次檢查凝血功能均發現APTT明顯延長，這給后續的診療，尤其是一些有創操作帶來較大困擾，為進一步明確凝血功能異常原因：

 

①APTT糾正試驗。發現即刻試驗與2小時孵育試驗均可糾正，結果見表2，這有點意外！因為根據病史和初步的自身免疫系統檢查，心里還是優先考慮狼瘡抗凝物的。難道是因子缺乏？看來還是要進行特異性更高的狼瘡抗凝物和凝血因子檢查。

 

表2：患者APTT糾正試驗結果

項目	結果	單位	參考區間
APTT（正常血漿）	33.1	s	23-40
APTT（正常血漿-2h）	38.2	S
APTT（患者血漿）	100.2	S	23-40
APTT（患者血漿-2h）	112.3	S
APTT 1:1糾正（即刻）	35.9	S
APTT 1:1糾正（2h）	38.8	S

 

②狼瘡抗凝物（LA）檢查。患者有自身免疫性疾病可能，體格檢查未見出血傾向，且抽血也未發現止血不良，原以為LA強陽性，結果竟然提示弱陽性，如表2所示。吃驚的同時，又表示可以理解，因為與糾正試驗結果基本相符。

 

表3：患者狼瘡抗凝物質檢查結果

項目	結果	參考區間
DRVVT-S(篩選)	1.67	-
DRVVT-C(確認)	1.24	-
NLR(標準化比值)	1.35	＜1.2
NLR的臨床意義	1.2-1.5弱陽性,1.5-2.0中度陽性,＞2.0強陽性

注：DRVVT-S稀釋的蝰蛇毒試驗的篩選試驗，DRVVT-C稀釋的蝰蛇毒試驗的確認試驗，NLR=DRVVT-S/DRVVT-C。

 

思考：弱陽性的LA，能解釋APTT糾正試驗，但似乎不能完全解釋延長如此明顯的APTT。難道是方法學的原因，可能基于硅土的試驗（SCT）的LA會更高？從這個角度來看，完善相關檢查（DRVVT+SCT），有利于提高LA的檢出率。這一點十分重要！

 

③內源性凝血因子。大吃一驚！竟然是因子Ⅺ缺乏，隔日復查，結果一致（1.7%和1.4%）。因此，如果沒有完善相關檢查，這個隱患還真不小。

 

表4：患者凝血因子全套結果

項目	結果	單位	參考區間
Ⅷ因子活性	98.5	%	78-128
Ⅸ因子活性	87.8	%	68-128
Ⅺ因子活性	1.7	%	82-118
Ⅻ因子活性	67.6	%	78-112

 

④家系調查。患者父母均表現為因子Ⅺ缺乏，妹妹的因子Ⅺ缺乏更甚于患者，見表5所示。

 

表5：患者家系調查初步結果

項目	APTTs	Ⅺ因子活性%	基因測序
先證者（姐姐）	100.2	1.7	雙重雜合
父親	39.8	60.8	雜合子
母親	39.9	37.5	雜合子
妹妹	128.1	0.2	雙重雜合
參考范圍	23-40	68.0-128.0	-

 

⑤臨床診療。胃鏡提示慢性非萎縮性胃炎伴糜爛，十二指腸球部潰瘍，病理提示良性病變；電子腸鏡提示全大腸糜爛潰瘍，克羅恩病？病理提示良性病變。予以抗炎及免疫抑制，抑制腸壁炎癥，護胃補鈣等治療好轉。

案例分析

 

1.該案例，針對“完善相關檢查”這句話的重要性，做了一個很好的說明，如何評價APTT糾正試驗、狼瘡抗凝物和因子Ⅷ抑制物的臨床應用？

 

APTT糾正試驗可用于不明原因APTT延長的初篩。一般來說，即刻試驗和孵育試驗均可糾正，提示因子缺乏；即刻試驗不可糾正，或部分糾正（見于滴度較低的抑制因素），提示存在抑制物，此時應根據2小時孵育結果進一步判斷，是狼瘡抗凝物，還是因子Ⅷ抑制物。從這點來說，不如直接檢查特異性更好的狼瘡抗凝物和因子Ⅷ抑制物，如果條件和經濟允許的話。

 

APTT糾正試驗在一些罕見情況或許能建立奇功。例如，共同途徑的因子抑制物（因子Ⅹ、Ⅴ等），當APTT延長，而內源性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ又正常時，那么有沒有可能是PK或HMWK的缺乏，而后兩者又及難以檢測，此時若有APTT糾正試驗，可以提供進一步檢查的思路。若能糾正，或許是PK或HMWK缺乏；若不能糾正，或許是共同途徑因子抑制物。

 

當然，實驗前的影響因素不在考慮范圍內。因此，完善的實驗室檢查，才能發散思維，綜合判斷，鎖定方向，明確病因。

 

2.凝血因子Ⅺ缺乏，具有什么臨床特點？

 

傳統凝血瀑布學說，內源性凝血途徑是從因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ依次激活，但隨著研究的不斷深入，證實當因子Ⅹ活化后，少量的凝血酶原變為凝血酶，后者可反饋激活因子Ⅺ、Ⅴ、Ⅷ，從而激活內源性凝血途徑，產生大量凝血酶，因此因子Ⅻ在體內凝血并不需要，這點與相應患者的臨床上無出血傾向的表現一致。從這一點來看，因子Ⅺ在體內止血中仍肩負一定作用。然而，近年來，人們證實，因子Ⅶ-組織因子復合物還可激活因子Ⅸ，表明內源凝血和外源凝血途徑可以相互轉化，從這一點來說，因子Ⅻ、Ⅺ均可忽略。

 

因此，因子Ⅺ缺乏可有輕度至中度的出血傾向。純合子和復合雜合子的出血表現，大多與創傷有關，如在受傷時，或傷后的幾小時至幾天發生。一些出血嚴重的患者與創傷部位有關，例如纖溶活性較高的部位（尿道、扁桃體、鼻、牙槽）等，此類出血情況可能與基因型無關。纖溶活性較低的部位（闌尾切除術、膽囊切除術、包皮環切術、整形手術等），出血發生率大大減低。雜合子出血情況，仍存在爭議，一般出血傾向均較低，除外合并其它止凝血缺陷疾病時。纖溶亢進情況，因子Ⅺ可幫助凝血酶激活羧肽酶原B，后者可阻止纖溶酶原與纖維蛋白的結合，促使纖溶減低，因此因子Ⅺ缺乏者，可有局部纖溶活性增高而受傷后容易出血，可通過使用抗纖溶制劑進行有效預防。

 

該案例患者多部位潰瘍形成的原因，是否與因子Ⅺ缺乏導致的纖溶活性增高有關，這是一個值得探討的課題！

 

總結

完善實驗室檢查，依賴于：①實驗室能不斷提供更為全面而高質量的實驗項目；②臨床大夫能更加深刻理解實驗室結果項目內涵，并有效地加以分析、選擇、判斷。

 

要做好這一點，總得來說，需要加強檢驗醫師與臨床大夫的溝通協作，而且往往應該是檢驗醫師更加主動走出實驗室，因為臨床大夫要管理的病人和面對的數據、信息實在太多了！